一种原本针对肺纤维化的药物，患者在服用4周后，生物年龄指标显示“年轻”了约3岁。
这款药物从研发之初就与AI紧密关联：首先由人工智能判断肺纤维化应当攻击哪个靶点，随后生成式AI据此设计出相应的药物分子。
这一进展并非遥不可及。
研发该药物的英矽智能（Insilico）在香港设有主要办公地点，而其新药发现与研发的核心团队长期扎根于上海浦东张江。几年前，AI从海量疾病数据中筛选出一个名为TNIK的靶点，如今这一判断已转化为实际药物，并推进至临床后期阶段。
今年7月，英矽智能宣布，rentosertib正式进入III期临床试验，计划在47个中心招募约320名肺纤维化患者。
就在这款肺部药物向上市目标迈进时，研究人员从先前IIa期试验留存的血样中，发现了一个意外的信号。
42名患者，六套不同的“衰老时钟”，均指向同一结果：
他们的血液，在蛋白层面看起来更年轻了。
就这样，一款由AI参与发现的肺部药物，突然与“抗衰老”产生了关联。
01 AI多年前筛选的靶点，现已进入III期
一款药物在正式启动研究前，首先需要确定一个值得干预的生物学目标。它可能是某种蛋白质、受体，或是与疾病进程密切相关的信号通路。
这个目标，就是药物的“靶点”。
问题在于，人体内存在成千上万种蛋白质，而疾病背后又涉及大量基因、细胞和信号通路。过去寻找新靶点，依赖长期的基础研究，逐步积累证据，再缓慢判断哪个方向值得投入。
所谓先画靶再射箭，如果对靶点的判断出现偏差，后续药物研发势必偏离方向。
AI在靶点发现方面发挥了重要作用。
它能同时读取基因组、转录组、蛋白组、疾病数据库、论文和生物网络，从远超人力所能逐条处理的信息中，寻找哪些蛋白质与疾病之间存在值得进一步验证的联系。
近年来，AI参与靶点发现已成为AI制药的重要方向之一。药物研发领域的顶级综述期刊《自然评论：药物发现》今年甚至专门发表综述，讨论AI在靶点识别中的作用，认为它正在此环节发挥越来越重要的作用，但也强调，一个靶点是否真正成立，最终仍需通过实验乃至临床验证。
在这一领域，BenevolentAI和阿斯利康很早就利用知识图谱和机器学习，从慢性肾病、肺纤维化等复杂疾病数据中筛选新靶点；Recursion也一直通过大规模表型数据和机器学习寻找新的疾病机制，如其药物REC-4881，背后的关键发现就是其平台识别出“抑制MEK1/2可能治疗家族性腺瘤性息肉病”，目前已推进至II期。
AI帮助人类找到靶点已不新鲜，真正的挑战在于将研究持续推进。
算法筛选出的靶点，需先经过实验验证；验证成立后，还需有人围绕它设计出真正可用的分子，再经过毒理、动物实验、I期、II期，一步步证明它不只是“理论上可行”。
许多AI发现的靶点，都会在中间某个环节停滞。
I期主要评估安全性，II期开始观察疗效信号和剂量；到了III期，通常需要招募数百甚至数千名患者，在更接近真实临床的条件下与安慰剂或标准治疗进行比较。到了这一阶段，那些在几十人身上看似“顺理成章”的结果，往往需要重新验证。表面上明显的疗效可能被更大样本稀释，小样本中未暴露的不良反应也可能首次显现。
正因如此，III期通常是药物上市前最关键、成本最高、失败代价最大的阶段之一。
英矽智能此次最值得关注之处，在于它将rentosertib推至III期临床。公司称这是首个“AI发现新靶点+生成式AI设计新分子”进入关键性临床阶段的案例。
这条路线最早可追溯至2019年左右。当时，英矽智能还在用DDR1这样的已知靶点证明生成式AI“能否设计出分子”。那年他们曾用AI在21天内为DDR1生成候选分子，并完成体内外验证，但那更像是一场能力演示——题目由人设定，AI只负责解答。
英矽智能并不满足于围绕已知靶点寻找分子，还希望其AI靶点发现平台PandaOmics直接从疾病数据中寻找新的治疗方向。特发性肺纤维化成为其中一个试验场，而AI最终将TNIK推到了前面。
随后，2020年底，围绕TNIK设计出的候选分子被正式确定为临床前候选药，即已从大量备选分子中筛选出来，准备进入系统性动物实验和后续临床开发。
从启动靶点发现到做出这颗候选药，仅用了不到18个月。接下来，轮到人体来回答这个答案是否可靠。
2022年2月，这款后来被命名为rentosertib的药物进入I期临床；2023年7月，IIa期在中国正式启动，71名特发性肺纤维化患者接受12周治疗。
今年7月，这款药正式开启III期大规模临床验证。
不过，这并非第一款由AI参与并推进至III期的药物。
就在不到一个月前，Moderna和默沙东公布了一项更早接近终点的案例。
8月19日，两家公司宣布，个体化mRNA癌症疗法intismeran autogene联合Keytruda，在黑色素瘤III期试验INTerpath-001中取得阳性结果。试验招募了1,137名已通过手术完整切除、但仍有较高复发风险的IIB-IV期黑色素瘤患者，结果显示，联合疗法在无复发生存和无远处转移生存两个关键指标上，均优于单独使用Keytruda。Moderna称，这是个体化新抗原疗法首次获得III期阳性结果。
AI在此扮演的角色也很具体：每位癌症患者的肿瘤可能携带大量不同的突变，Moderna对患者的肿瘤和血液进行测序，再让AI算法从这些突变中筛选出最多34个最可能激活免疫系统的“新抗原”，最后按每个人的不同突变组合，定制一款mRNA疗法。
它与rentosertib并非同一种AI制药路线。前者面对的问题是“一位患者身上这么多突变，该挑哪些做成疫苗”，而后者更类似于“一种疾病背后这么多蛋白和通路，哪个值得开发成新药靶点”。
但两个项目放在一起，我们可以看到，AI参与给出的答案正走出计算机和早期实验，进入真正决定药物命运的III期临床。
02 一款肺药，让血液“看起来年轻”了
就在rentosertib准备接受III期大考时，研究人员从IIa期留下的血样中发现了一个意外信号：
42名患者，六套不同的“衰老时钟”，最终都捕捉到了向“更年轻”方向移动的信号。
其中最一致的是每天两次、每次30mg的剂量组，第4周时六套时钟中有五套指向“更年轻”。而在每天一次60mg组里，四套按实际年龄训练的时钟给出的预测年龄下降约2.7到3.5年。
也就是说，前面提到的“吃4周年轻3岁”，并不完全是比喻——至少从蛋白组学指标看，“返老还童”确实可能发生。
这里的年轻，主要依据血液中数千种蛋白的整体状态。
研究团队重新分析了IIa期临床留下的血样。最终有42名患者进入此次蛋白组学分析，他们在服药前，以及第2周、第4周和第12周都留下了血样。
研究人员一次测量了其中数千种蛋白，再将这些数据分别放入六套独立开发的“蛋白组学衰老时钟”中。
所谓衰老时钟，可理解为一种年龄预测模型。随着人衰老，血液中许多蛋白会呈现相对稳定的变化规律。
有点像“看脸猜年龄”——不同年龄的人，皱纹、皮肤状态、面部结构往往呈现规律性变化。模型见过足够多不同年龄人的数据后，就能根据这些特征，估算一个人大致看起来多少岁。
蛋白组学衰老时钟做的事情类似，只不过它看的不是脸，而是血液中成百上千种蛋白的组合。
因此，研究人员真正问的是：在服用rentosertib后，这些患者的血液，在蛋白层面变得更像年轻人，还是更像老年人？
答案至少在第4周，非常一致地指向了前者。
说到这里，不得不提，这个问题并非研究人员事后临时想到的。
一方面，特发性肺纤维化本身就是一种高度年龄相关的疾病，而TNIK当初被英矽智能盯上，也不仅因为它与纤维化有关。早期分析中，TNIK还与多个典型衰老机制产生了联系。
另一方面，英矽智能长期从事衰老和长寿研究，因此在IIa期临床时，研究团队就提前留下了连续血样，希望看看：一款原本用于治疗肺部的药物，是否会顺手触及“抗衰”这件事。
有趣的是，此次发现的“年轻”信号与肺功能的改善并未完全重合。
此前IIa期中，肺功能改善最明显的是每天一次60mg的剂量组；但衰老时钟变化最稳定的，却是每天两次30mg组。研究人员又将FVC（用力肺活量）的变化与预测生物年龄变化放在一起比较，发现两者并无强相关性。
这意味着，血液看起来更年轻，至少不能简单解释为“只是因为肺病好转了一点”。
研究团队还将这些患者的蛋白变化，与英国生物样本库中5万多名老年人的自然衰老轨迹进行了比较。在30mg每日两次组中，一部分蛋白的变化方向，确实与正常衰老相反。
一款原本用于治疗肺纤维化的药物，就这样出现了一个完全不同的假设：
它改变的，会不会不只是肺？
03 “年轻3岁”，离真正的抗衰老还有多远？
前面提到，英矽智能长期从事衰老和长寿研究。
这与创始人Alex Zhavoronkov密不可分，他本人就是该领域一位典型的“长寿主义者”。Zhavoronkov大约24岁时离开IT行业，转而投身衰老研究，理由非常简单——如果人类真想有一天走向更远的宇宙，我们自己首先得活得更久。
这条路，他已走了二十多年。
在近年表述中，他反复强调：人类已能进入太空、与机器交流、创造虚拟世界，但想让自己多活几年，依然十分困难。
面对此次“年轻3岁”的结果，Zhavoronkov显得相当克制。
在《华尔街日报》的采访中，Zhavoronkov直接给“AI很快让人类寿命翻倍”的说法泼了冷水。他认为，目前尚无任何药物经过严格的人体临床试验，被证明可以真正延长人类寿命。
不过，他同时表示，如果将目标从“寿命翻倍”降至“逆转一部分生物年龄”，他认为未来十年并非完全没有可能。
而这篇论文真正需要回答的问题也在于此：六套衰老时钟一起往回走，究竟说明了什么？
首先，样本很小。此次蛋白组学分析最终只有42名肺纤维化患者，分到四个组后，每组仅约9到11人。六套时钟虽然方向一致，但它们分析的仍是同一批患者、同一套蛋白组数据。
六个模型得出相似答案，当然比只挑一个最好看的结果更有说服力，但它并不等于六次独立实验都复现了这个结果。
更关键的问题是，肺纤维化本身就会改变大量炎症、代谢和组织修复相关蛋白。
那么，研究人员看到的“年轻”，到底是药物真的触及了衰老核心，还是仅仅因为疾病好转后，血液自然变得更接近健康年轻人的状态？这个问题也是论文同行评审时被追问得最频繁的问题之一。
虽然作者已提供一些证据，说明“变年轻”的信号与肺功能改善并不完全同步，但这并不足以排除另一种更普通的解释。毕竟，FVC只能反映肺功能的一部分，肺纤维化还会牵动炎症、代谢、组织修复等大量系统，而这些变化同样会反映在血液蛋白上。
论文最终也承认，现有数据还无法真正将“抗衰老效应”与“疾病改善带来的连带变化”彻底分开。
还有一个不那么漂亮、但很重要的细节：最明显的“变年轻”信号集中在第4周，但并未随继续服药一路持续下降。
到了第12周，一些衰老时钟的效果有所减弱。同行评审时，审稿人也专门追问：如果药物真的在持续改变衰老过程，为什么最漂亮的结果反而出现在中间时间点？
因此，这项研究现在更适合被称作一个探索性的抗衰老信号，离“证明抗衰老有效”还差得很远。
《纽约时报》采访的哈佛衰老研究专家Vadim Gladyshev也用了类似的尺度。他认为，这是一次很清楚的“预测生物年龄下降”信号，但同时强调样本很小、衰老时钟本身仍有局限，而且这款药至今未在健康人身上验证过这种效果。
AI当然还没有找到长生不老药。
但这件事仍然给人留下了很大的想象空间。rentosertib最有意思的地方，并非它让一个数字暂时往回走了3年，而是它把几件原本相隔很远的事情串在了一起：
AI先从复杂的生物数据中提出一个靶点，生成式AI再围绕这个靶点设计出分子，药物进入人体后，研究人员又开始反过来问：它除了治疗一种具体疾病，会不会还改变了某些更底层的衰老过程？
我们可以认为，AI正在将一些过去极难筛选、极难推进到人体验证的生物学猜想，更快地转化为真正的药物实验。
至于这些实验中，会不会真的有一颗药，最后能把人的时钟往回拨——至少现在，这个问题不再那么遥不可及。
而对rentosertib来说，下一步其实很朴素：先看看III期，AI几年前挑中的那个靶点，到底能否真的让更多肺纤维化患者变好。
先把这关过了，再谈“年轻3岁”背后究竟藏着什么，才会更有分量。
本文来自微信公众号“字母AI”，作者：袁心玥，编辑：王靖，36氪经授权发布。
